一般背景
欧盟医疗器械法规2017/45（EU MDR）第3部分附件I规定，医疗器械制造商必须建立、实施、记录并维护风险管理系统，以确保其器械在欧洲获得认证。相比医疗器械法规，协调标准EN ISO 14971:2019对特定风险管理活动的定义更为细化。ISO 14971为制造商提供了应用系统方法的框架，以管理与医疗器械（包括体外诊断医疗器械）使用相关的风险，并且还获得了欧盟以外地区监管机构（如美国、加拿大和澳大利亚）的正式认可。
借助实用的示意图，ISO 14971阐述了风险管理流程（作为制造商风险管理系统的组成部分）方面的要求：
根据欧盟IVDR法规，制造商的主要考虑因素包括：
根据上述示意图，我们势必需要规划所有风险管理活动。风险管理计划记录了在医疗器械的整个生命周期内，所有风险管理活动的路线图。风险管理计划考虑了医疗器械的预期用途，同时定义了风险可接受度的标准，确保在流程后期对剩余风险进行客观评估。
风险评定包含风险分析和风险评估。风险分析的先决条件是准确描述预期用途，以便将医疗器械的正确使用或正确应用与误用区分开来。制造商需要定义并记录合理可预见的误用，并在风险管理过程中考虑此因素。合理可预见的误用包含故意将医疗器械用于制造商的非指定或非预期应用，或无意中发生的使用错误。
风险分析还需要识别可能影响安全性的医疗器械特征，这可能与医疗器械的性能或工作原理有关。技术报告ISO/TR 24971为应用ISO 14971标准提供了指南，并在附件A中包含了广泛的问题列表，可以协助制造商识别安全性相关特征。安全性特征可以定性化或定量化，可能需要确立某些应遵守的限制条件。
下一步是识别医疗器械相关危险，以及可能导致危险情况的合理可预见事件序列或组合。不同事件序列可能导致某种危险或不同的危险情况，而一种特定危险情况会导致不同类型以及不同严重程度的伤害，这与代表不同风险的个别情况相关。
对每种已确定的危险情况进行风险估计，这需要对任何潜在伤害的严重程度以及这种伤害的发生概率进行估计。有多种风险管理工具可供选择，制造商可以决定使用哪种工具（例如，初步危害分析、故障树分析、事件树分析、失效模式和影响分析、危害与可操作性研究、危害分析和关键控制点）。
根据风险管理计划（涵盖风险评估）中定义的风险接受度矩阵估算风险接受度。考虑所有危险情况以及所有伤害类型很重要。如果仅仅关注最糟糕情况和最严重伤害，往往会忽略危害较小、但更容易发生的情况，而这可能导致更高的风险。必须在风险管理文件中记录风险评估结果。ISO/TR 24971附录C.6举例说明了如何考虑风险评估的几个要素和方法（如监管要求、国际标准、当前技术水平和利益相关方关注点）来确定风险可接受度。被直接判定为可接受的任何风险即剩余风险。对于判定为不可接受的风险，应强制实施风险控制措施。
有多个风险控制选项可用于将风险排除或降至可接受等级。必须按以下顺序执行这些选项：
- 将本质安全纳入医疗器械设计及其制造过程中，用于消除风险
- 在医疗器械设计或制造过程中实施保护措施，从而：
- 降低危险情况或伤害的发生概率和/或
- 减少伤害的严重程度
- 向用户提供医疗器械的安全性信息（如警告或禁忌症，或医疗器械操作和使用说明）
必须实施指定的风险控制措施，同时必须验证风险控制措施的实施情况和有效性，风险管理文件必须记录这些验证结果。
实施满足预定义风险可接受度标准的风险管理措施后，必须再次估计和评估剩余风险。对于判定为不可接受的风险，必须根据风险控制和风险评定之间的迭代过程，考虑进一步的风险控制措施。如果制造商经过全面分析后得出结论，无法进一步降低风险，则可执行效益-风险比分析。
效益-风险比分析
根据ISO/TR 24971，必须对效益和风险的多个方面进行比较并考虑以下因素：
- 疾病特征或目标患者情况
- 数据不确定性（考虑对危害和医疗器械进行初步文献检索，提供关于效益与风险平衡的深入洞察）
- 已投放市场的类似医疗器械的生产和后生产信息
- 公认的当前技术水平
- 比较正在开发的医疗器械与已投放市场的类似医疗器械的优势
- 比较正在开发的医疗器械剩余风险与已投放市场的类似医疗器械的剩余风险。
使用以此种方式收集和分析的数据和文献来确定医疗器械的优势是否超过剩余风险。如果未得出此结论，制造商需要考虑改造医疗器械以排除特定风险。或者，可能需要对预期用途进行限制，例如，可以将弱势患者群体排除在外。
制造商必须检查所有已知危险情况是否已被解决，所有风险控制活动是否已完成。如果选择和实施的风险控制措施带来了新风险，则必须对此风险进行分析、评估和控制。
根据ISO 14971，必须考虑剩余风险的作用，并评估整体剩余风险（相对于医疗器械的预期用途相关效益）。
ISO/TR 24971就可用于评价的可能方法以及可考虑的投入和其他方面提供了更详细的指南。其中描述了整体剩余风险可接受度标准与个别风险可接受度标准不同。此指南强调了用于评估整体剩余风险的标准通常基于其他因素，如医疗器械的预期用途相关效益。制造商有责任确定合适的方法来评估整体剩余风险，并没有优选方法。
用于评估整体剩余风险的方法示例如下：
- 权衡医疗器械预期用途相关效益与整体剩余风险 – 考虑到效益可以用规模或程度、在目标患者群体中获取此类效益的可能性、持续时间和频率来描述，并考虑预期医学指征知识，公认的当前技术水平和医药水平，以及替代医疗器械或治疗选项的可用性
- 考虑以可视化方式呈现剩余风险
- 将考虑的医疗器械与市售类型的医疗器械进行比较，包括类似医疗器械预期用途和不良事件当前信息，以及关于临床经验信息等科学文献
- 考虑使用专家判断支持与医疗器械预期效益相关的整体剩余风险评估
- 考虑进一步调查某些风险（如果不进一步调查，很多风险可能接近于无法接受，整体剩余风险可能被认为无法接受）
- 当某些风险的原因或所采用的风险控制措施相互依存时，还可能要求进一步调查
如需获取器械认证，制造商必须得出所考虑的医疗器械具有有利的效益风险比的结论。
制造商还需要告知用户任何重大剩余风险，并通过在医疗器械的随附文档中提供相关信息来披露这些风险。剩余风险披露不同于安全信息，是一种风险控制措施。安全信息必须具有启发性并向用户提供信息，例如如何使用医疗器械、采取的措施或为避免某个特定危险情况或伤害所采取的措施。
在医疗器械的设计和开发之后以及商业分销之前，制造商必须审核风险管理计划是否正确执行并实施。风险管理审核还旨在确保整体剩余风险能否接受，是否有合适方法来收集并审核相关生产和后生产信息。在审核风险管理计划执行后创建风险管理报告。制造商需要确保提供的所有信息与技术文档的内容保持一致。
制造商创建的风险管理文件需要根据生产阶段和上市后监管系统信息进行更新。这与持续评估危害及其发生频率、估计相关风险以及整体风险、效益-风险比和风险接受度相关，因此，有必要修改或实施其他控制措施。
ISO 14971中关于生产和后生产信息的条款精确阐述了制造商在风险管理系统（ISO/TR 24971中提供了其他示例）中实施不同步骤的要求和活动，总共分为四部分：
- 创建系统用于收集并审核生产和后生产相关信息，以及定义风险管理计划中的重要活动；包含定义收集和处理数据的合适方法，如趋势分析统计方法；建议整合质量管理系统所需的监测和反馈流程
- 积极收集所考虑医疗器械的相关信息（如用户、供应链和公认的当前技术水平（如新标准或修订标准、替换医疗器械或替代疗法）信息），以及类似医疗器械和市售类似产品的公开可用信息
- 对所收集信息进行审核，并与医疗器械的安全性相联系（确定是否存在之前未识别的危险或危险情况、估计的风险是否不再可接受、医疗器械的效益是否无法弥补整体剩余风险或公认的当前技术水平是否已改变）
- 启动必要行动以便识别相关安全信息（包括审核风险管理文件并确定是否需要解决新风险或是否需要再次解决之前估计的风险；是否有必要实施其他风险控制措施；评估是否需要针对市场上已有的医疗器械采取行动；评估之前执行的风险管理活动的影响，这可能为高级管理层审查风险管理流程的适用性时提供有价值的内容）
要点
制造商需要引起注意的主要变更：
我们的服务
尽管协调标准为风险管理流程提供了框架，但为特定医疗器械实施具体流程步骤时仍然存在众多挑战。 AKRA TEAM以实用合理的方式帮助您履行法律义务，从而缓解风险并提高认证成功率。
培训
AKRA TEAM提供关于实施和维护风险管理系统的培训，以满足欧盟医疗器械法规和EN ISO 14971:2019协调标准要求。这将确保您的员工通过相关培训，从而有能力执行分配的风险管理任务。
流程和模板开发
AKRA TEAM协助您为风险管理流程创建所需的标准作业程序，包括定义后生产活动以及提供风险管理计划和风险管理报告模板。
差距评估
AKRA TEAM将审核您的风险管理文件并为文件的全部内容提供差距评估，尤其是风险管理流程、风险管理计划和报告以及风险分析（包括风险估计和风险控制措施、效益-风险比评估结论以及披露的剩余风险完整性）。
实施
AKRA TEAM可以支持您实施设定的风险管理活动，确保正确执行风险管理计划，且提供的所有信息与技术文档内容始终保持一致。这也将确保在临床评估中确定的所有临床风险都包含在风险文档中。
文档持续更新
AKRA TEAM根据生产阶段和上市后监管系统中的信息，协助您更新文档。这可能包括改善流程（以便持续更新和评估危害及其发生频率），以及估计相关风险、整体风险，效益-风险比和风险可接受度。